川崎病与疫苗接种的研究
川崎病与疫苗接种的研究新进展
焦富勇1 高晨娜2 王菊艳1综述
郭和昌3 杜忠东4 审校
1.陕西省人民医院儿童病院，西安
2.西安医学院临床儿科专业，西安
3. 台湾高雄长庚纪念医院 川崎症中心 ，台湾
4.首都医科大学附属北京儿童医院，北京
2.西安医学院临床儿科专业，西安
3. 台湾高雄长庚纪念医院 川崎症中心 ，台湾
4.首都医科大学附属北京儿童医院，北京
【摘要】
川崎病是一种具有严重潜在风险的疾病，病因尚不明确，目前考虑触发因素可能为感染及免疫反应。现已观察到川崎病与疫苗接种可能存在时间相关性。为增加监测数据的准确性，研究中选用了较为广泛适用的川崎病病例定义，比对了大量样本进行综合分析发现，KD很可能由一种潜在的与狂犬病病毒发病机制类似的病原体所致，在美国疫苗不良事件报告系统（VAERS）收到的所有KD病例，显示91%的病例中，KD的发病时间在接种疫苗后30天内。但轮状病毒疫苗与KD之间没有关系。且在经IVIG治疗后的9-11个月内，不宜进行麻疹，风疹，流行性腮腺炎（MMR）、水痘、活性日本脑炎疫苗等疫苗的接种。其他疫苗则不须延后接种。本篇综述在探究川崎病病因的同时为未来疫苗的安全性研究提供了价值。【Abstract】
Kawasaki disease is a potentially serious condition, but its etiology is still uncertain as yet. It is widely accepted that triggers may be realted to infections or exaggerated inflammatory responses. The time relationship between KD and immunisation has been observed. To make the data more accurate, this study elects standardised Kawasaki disease cases after a comprehensive analysis of a large number of samples. In search for etiological agents of Kawasaki disease, viral infections with potential antigenic similarities to rabies virus should be considered. Data from US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) reported that 91% of KD cases occurred within 30 days after vaccination. There was no association between rotavirus vaccination and KD. Measles, mumps and rubella (MMR), varicella, and active Japanese encephalitis vaccines should not be administered within9-11 months after IVIG treatment. The timing for administration of other vaccines may not need to be delayed. This review provides values for vaccine safety and exploring the possible etiologies of KD.【关键词】 儿童；KD；冠状动脉损伤；疫苗接种。
【Keywords】children,KD，coronary arterial lesions，vaccination.
川崎病（川崎症、Kawasaki disease，KD）即皮肤黏膜淋巴结综合征，为学龄前儿童常见病症。被认为是导致儿童心脏病的主要原因[1]，治疗不及时，KD 患者合并冠状动脉并发症的风险将显著增加。临床上的常规治疗药物是丙种球蛋白（IVIG）联合阿司匹林（ASA）。
KD 病因尚不明确，流行病学调查及临床实践研究中表明，该病触发因素可能为广泛分布于人类身边的微生物或是免疫反应，目前发现KD和疫苗接种在时间上具有相关性。
为积极监测和评估新的或当前使用的疫苗与KD 的发生率相关与否，研究中选取了相对广泛适用的KD病例。现就 KD 及疫苗接种的病例研究报告综述如下。
1.KD相关疫苗种类
调查显示KD 与白喉-破伤风-百日咳(DPT），脊髓灰质炎，b型流感嗜血杆菌（DTP-IPV-Hib），日本脑炎，麻疹-流行性腮腺炎-风疹（MMR）或者麻疹-流行性腮腺炎-风疹-水痘（MMR-V），B型脑膜炎球菌（4CMenB），肺炎球菌7价和13价，轮状病毒，乙型肝炎，流行性感冒，黄热病，狂犬病等疫苗间存在时间关联，且病例报告表明这并非偶然联系。
2. 相关疫苗接种反应
2.1 卡介苗接种
有学者发现，现有的卡介苗接种处，红斑，硬化和结痂也可能是诊断KD的重要线索，这是对热休克蛋白的免疫病理反应的结果[2，3，4～8]，更常见于男孩患者[2，9]。这种反应通常发生在疾病发作后的的第 1-4 天[2～6]，尤其在儿童出生或早期普遍接种卡介苗的环境下[2，7]。该特性已被KD的诊断指南认可[10]。20 个月以下的患者中，卡介苗接种的反应更有可能发生。随着接种疫苗时间的延长，患者的反应往往下降[2，4，5，9，11]。
2.2 流行性感冒、乙肝、黄热病疫苗
Schimade[12]报告了一个2岁的女孩，在接种第二剂流感疫苗后出现发热，时间不定，随后发展为双侧结膜炎，颈部淋巴结肿大，口腔及外周出现病变。
Miron[13]报告了一个35天的男孩，接种第二剂乙肝疫苗后的一天开始不适，出现了持续发热，非脓性结膜炎，口腔及周围病变等一些川崎病的典型症状，并发展为冠状动脉损伤，在接受了IVIG联合阿司匹林的治疗后，最终退热。
Schmoeller[14]报告了一个在接种黄热病疫苗20天后出现症状的12岁男孩，表现为持续发热，结膜炎，颈部淋巴结肿大，超声心动图显示冠状动脉病变，患者接受了免疫球蛋白和阿司匹林的治疗，并对冠状动脉病变进行了治疗。
2.3 白喉-破伤风-百日咳（DPT），b型流感嗜血杆菌疫苗（DTP-IPV-Hib），狂犬病疫苗（RIG）
Oka等人发现[15]一名儿童在第一次和第三次接种DPT后5-6天内均出现KD症状，但未说明该疫苗为全细胞疫苗还是无细胞疫苗。
Halperin等人[16]报告了两种DTP-IPV-Hib疫苗，Pentacel和Infanrix两种品牌之间的交换性研究报告称，433个参与者中，有一例患者在Infanrix疫苗接种后21天发生KD，然而，这一事件被评估与该疫苗无关。
有研究人员报告了 [17]一名死于狂犬病并发症的9岁男孩，超声心动图显示冠状动脉扩张，尸解记录有冠状动脉血管炎，研究者分析了这种不寻常的组合，推测KD可能由一种潜在的与狂犬病病毒发病机制类似的病原体所致。
2.4 普通疫苗
在KD爆发期间，科罗拉多州的病例对照研究中[18]，有37名患者符合疾病控制和预防中心（CDC）对KD的定义，尽管没有证据表明KD与疫苗接种存在直接联系，但统计报告显示，在接种疫苗30天内，KD与疫苗接种的比率为1.3%。
在一项观察性研究中，通过调查1721186名0-6岁的儿童在1996-2006年的Vaccine Safety Datalink（VSD）中KD的比例。并根据接种时间，使用医疗记录对结果进行验证后。调查者Abrams等人[19]发现没有直接证据显示接种疫苗后KD发病率增加，但显示了明显的保护效应。
有学者[20，21]回顾了从1990-2007年美国疫苗不良事件报告系统（VAERS）收到的所有KD病例，显示91%的病例中，KD的发病时间在接种疫苗后30天内。
2.5麻疹-流行性腮腺炎- 风疹（MMR），麻疹-流行性腮腺炎-风疹-水痘（MMR-V）疫苗
克莱因的团队[22]在使用美国的VSD数据评估MMR和MMR-V疫苗接种后包括KD在内的7种主要不良反应后，得出结论，KD的发生率约为每11824例注射MMR-V中出现一例，但认为MMR和MMR-V不会增加KD的风险。
2.6 日本脑炎、b型流感嗜血杆菌疫苗
2009-2012年间[23]，有6024例不良事件发生在日本脑炎疫苗接种之后，总共9655万次注射。其中有一例不完全KD的报道，发生在疫苗接种后4天。
Liang和Sakaguchi[24]使用美国疫苗不良事件报告系统数据库，在共计59884例被认为是b型流感嗜血杆菌疫苗接种的不良事件报告中，发现37个KD病例，与其它常规儿童疫苗相比，对b型流感嗜血杆菌疫苗接种的整体或分层分析显示，不成比例的信号报告（SDR）没有增加。
2.7 轮状病毒疫苗
2007年，Tom-Revzon回顾了包括Ⅲ期和其他轮状病毒疫苗的临床试验[25]，在美国疫苗不良事件报告系统（VAERS）中发现了3例KD，VSD数据中显示1例未证实，而在36150个婴儿的轮状病毒疗效和安全试验中发现了5例KD。
在德国，研究人员对全国范围及住院治疗的数据进行了回顾[26]，使用疫苗接种的年龄分层数据，估计了6年内KD的风险变化。该研究表明未发现轮状病毒疫苗接种与KD发生率显著增加存在直接关系。Oberle等人在2010年[27]的前瞻性研究中使用了一个德国自发建立的不良事件数据库来研究轮状病毒疫苗与KD之间的潜在关系。在接种了轮状病毒疫苗而不是Rotarix之后，发现了34例KD病例。
Suryakiran[28]总结了用于Rotarix疫苗的多重随机双盲安慰剂对照Ⅱ期和Ⅲ期试验的安全数据，未能证实疫苗组中KD显著增加。
Loughlin的一项基于健康保险索赔的上市后评估检测了轮状病毒疫苗接种后KD的风险[29]。他们对KD病例的定义基于CDC，总共有4例KD确诊病例，其中只有一例是轮状病毒疫苗接种者，在接种后30天内发现，其相对风险被确定为0.4-0.7。最后得出的结论是轮状病毒疫苗与KD之间没有关系。
2.8 B型脑膜炎球菌疫苗（4CMenB）
Martin和Snape[30]在一篇文献中报告，共计4000余名婴儿接受了至少一剂B型脑膜炎球菌疫苗，其中有6例疑似或确诊的KD病例。这6例病例包括Gossger记录的2个病例[31]，另外4例病例没有提供细节。
O’Ryan等人[32]报道了在所有多组分B型脑膜炎球菌血清研究中发现7例KD疑似病例，并回顾了包括Vesikari[33]和Gossger等人[34]的研究报告。该报告估计KD的年发病率为72/100000人，对照疫苗的年发病率5600/100000人。审查结论认为无法对二者建立因果联系，Vesikari等人在接种B型脑膜炎球菌疫苗（结合常规疫苗接种）的初级阶段，在共计2480名注册婴儿中[33]发现了4例KD疑似病例。Gossger等人[34]报道了1885名接种B型脑膜炎球菌疫苗（加上常规疫苗）后的2例KD病例，考虑其中一个病例可能与专家审查后的疫苗接种有关。
在为期16个月的时间内，新西兰的不良反应中心收到了2212份报告，在B型脑膜炎球菌疫苗接种后发现了18例KD[35]，其中8例发生在接种后的8-256天内，他们均接受过一次或多次B型脑膜炎球菌疫苗接种。
2.9 肺炎球菌疫苗
使用美国VSD数据，Tseng等人[36]观察到PCV-13（599299次注射）与PCV-7疫苗接种相比，KD的风险增加了2倍。在这项研究中，接种疫苗后的56天内报告了30例KD的诊断，KD病例是使用AHA指南来定义的[37]。根据严重程度，其中5例是完全型，7例是不完全型。在对7价肺炎球菌结合疫苗（PCV-7）进行的第四期观察性数据库安全研究[38]中，比较了PCV-7（n=65927）的婴儿和b型流感嗜血杆菌结合疫苗（n=40223）的历史对照，以评估包括KD在内的自身免疫性疾病的发生情况，共有KD59例，PCV-7患者42例，对照组17例。在PCV-7组中，大多数KD病例发生在第三剂和第四剂之后。除了研究组和对照组的平均6天的发热，没有其它的临床标准被提及，在对共变量进行调整后，PCV-7疫苗接种后KD没有显著增加。
在[39]一项比较PCV-13和PCV-7疫苗接种的安全性和免疫原性研究中未显示KD显著增加。报道的一例KD发生在第一次注射PCV-13疫苗49天后。 在[31]墨西哥的其他常规儿童PCV-13疫苗接种的安全性和免疫原性研究中，一名儿童在首次接种后5天被诊断为KD，但没有描述除发热以外的其他症状。
综上，部分病例证据并不足以支持疫苗接种同川崎症之间具有明确相关性。目前针对川崎症儿童使用疫苗的研究尚且不多，常规疫苗接种对川崎症儿童的健康成长仍是重要环节。在川崎症患者中，接种不活化疫苗并不会引起免疫原性(immunogenicity)的问题，所以不活化疫苗可以根据标准的免疫接种程序予以接种。临床针对KD患儿应及早确诊，早期予以 IVIG 治疗。由于IVIG会干扰抗体的产生，研究者建议，在经IVIG治疗后的9-11个月内，不宜进行麻疹，风疹，流行性腮腺炎（MMR）、水痘、活性日本脑炎疫苗等疫苗的接种。其他疫苗则不需延后接种。以aspirin治疗的川崎症儿童为例，建议接种流感疫苗以预防雷氏綜合症候群的潜在风险。没有水痘病史的川崎症儿童，应在停用aspirin的2天后再接种水痘疫苗，且建议在接种后6周内使用其他抗血小板药物代替aspirin。
接种疫苗后的积极监测也非常重要。临床和尸检结果显示，未经治疗的KD导致冠状动脉瘤的病例多达 1/4[14]，在发达国家[37]，这是最常见的引起儿童心脏病的原因。在发展中国家[40，35]，KD也得到越来越多的认识。研究者在不同的监测系统及流行病学调查中应使用标准化的KD病例定义，便于解释并促进KD与疫苗相关的临床和科学研究，并对未来疫苗的安全性研究提供价值。
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(作者：佚名 编辑：admin)
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